Nukleært pore kompleks kommer i fokus

Oversatt herfra.

I den klassiske filmen Unlocking the Mystery of Life, drar seeren på en reise gjennom et atomporekompleks, «portvakten for trafikk inn og ut av cellen», inn i domenet til DNA. Animasjonen fra 2002-tiden var effektiv, men nå vet forskerne mye mer om disse portalene. Mer nylig, i 2017, produserte Walter og Eliza Hall Institute (WEHI) skarpere animasjoner av cellekjernen med glimt av kjernefysiske porekomplekser (se denne ett minutts animasjonen for å bli kjent med emnet -lenke).
Nå, med superoppløsnings-mikroskopi, blir detaljene så klare at det er som å ta på bioniske briller. Biokjemikere strekker seg nå inn i den subnanometer-skalaen - en bragd uhørt for bare et par år siden. Hva ser de nå som det kjernefysiske porekomplekset kommer i skarpt fokus?

Bilde 1. Kjerneporekompleks

En omfattende modell
En åpen artikkel i Cell av Akey et al. -lenke, "Omfattende struktur og funksjonelle tilpasninger av gjærkjerne-porekomplekset," tar leserne med på en nylig oppgradert reise gjennom denne mangefasetterte autentiserings-portvakten. Ikke mindre enn 23 forskere fra flere ledende institusjoner som Boston University, Baylor College of Medicine, UC San Diego og Rockefeller University deltok i arbeidet med å produsere en omfattende modell av en av de største (~100 megadalton) og mest komplekse molekylære maskiner i den levende cellen.

-Nukleære PoreKomplekser (NPKer) medierer nukleocytoplasmatisk transport av makromolekyler. Her gir vi en struktur av den isolerte gjær-NPK, der den indre ringen løses opp av cryo-EM ved sub-nanometer oppløsning for å vise hvordan fleksible koblinger binder sammen forskjellige strukturelle og funksjonelle lag. Disse koblingene kan være mål for fosforylering og regulert demontering i celler med en åpen mitose... Kryo-elektrontomografi utvidet disse studiene, og ga en modell av 'på stedet' NPK med en radialt utvidet indre ring. Vår omfattende modell avslører trekk ved atomkurven og den sentrale transportøren, foreslår en rolle for den lumenale Pom152-ringen i å begrense utvidelsen, og fremhever strukturell plastisitet som kan være nødvendig for transport.

NPKen har 30 proteindeler, de fleste av dem hengivent kalt Nuper (nukleo-poriner). De danner formen til en sirkulær kurv som trafikken ledes inn, og ut av cellen, gjennom. Denne portalen spiller en viktig rolle, og autentiserer hvert makromolekyl som går inn og ut av kjernen og gir anstands-tjeneste for å veilede dem til deres destinasjoner.
-Kjerneporekomplekser (NPKer) er sylindriske sammenstillinger med 8 ganger symmetri som danner en inngang i en Kjerne-Konvolutt (KK) for selektiv utveksling av makromolekyler mellom cytoplasma og kjernen. Disse transportmaskinene stabiliserer en pore i KK, kalt pore-membranen, og er nøkkelaktører i RNA-prosessering og kromatinorganisering. Gitt denne sentrale rollen, er det ikke overraskende at NPK-defekter er knyttet til mange sykdommer og at atomtransport er et mål for terapeutiske midler.

Suksess på hvert forsøk
Et annet rart med NPC-er er hvordan de raskt demonteres og settes sammen igjen under hver celledeling. Det er omtrent tusen NPK-er per virveldyrcellekjerne som deltar i denne operasjonen, noe sånt noe likt en sprednings-og samlings formasjon til et marsjerende band på arenaen. Tenk på den potensielle forvirringen når alle NPK-ene gjør det på samme øyeblikk. Men de ser ut til å lykkes hver gang.
Teamet så på NPC-er i en 'enkel' gjær, som er omtrent halvparten så stor som NPK-er for virveldyr. Selv denne mindre modellen har 550 proteindeler! De tok en 'splitt og hersk'-tilnærming for å bygge en omfattende modell. Her er noen høydepunkter i den nye visningen:

*Kurven beveger seg! Den indre ringen kan strekke seg innover og utover.
*Deler samhandler med hverandre på komplekse måter.
*Ringstrukturene er forankret i en kjerne-konvolutt.
*Ulike Nuper omgir den sentrale transport kanalen, som vakter på vakt som ser på hver reisende som kommer inn drar.
*En celle kan ha tre eller flere forskjellige isoformer av NPK-er på sin kjernemembran, som kan ha forskjellige roller.
*NPK er en modulær sammenstilling med en "Lego"-lignende evne til å legge til, omorganisere og/eller fjerne viktige stillaselementer.

Diagrammene er utsøkte. Nyt disse nye detaljerte visningene. Se noen av animasjonene som viser strukturen fra forskjellige vinkler når lag med deler legges til. Hvem kunne ikke bli imponert?

Mange åpne spørsmål gjenstår
Forskerteamet var først og fremst interessert i å løse strukturen til NPK, men la mange spørsmål om maskinens drift åpne. Nå som forskere kan visualisere strukturen, er det garantert at spennende funn kommer, som viser hvordan NPK autentiserer trafikk og transporterer molekyler til deres destinasjoner. Forhåpentligvis vil både den strukturelle og funksjonelle innsikten føre til behandlinger for de som er rammet av NPK-defekter.
Det kommer til å bli kjempebra å bygge animasjoner av NPK i drift, og finne ut hvordan denne relativt store strukturen raskt kan demonteres under celledeling, duplisere alle delene og deretter settes sammen igjen i de to dattercellene.

Intelligenstest
I standardiserte IQ-tester er det noen ganger gåter som krever at eleven ringer rundt ordet i en gruppe som ikke hører hjemme. Prøv det med disse ordene: innsikt, arkitektur, transport, evolusjon, struktur, funksjon, maskin. De finnes i denne setningen:

I dette arbeidet har en flerfasettert tilnærming gitt et omfattende bilde av gjær-NPK, og generert innsikt i de arkitektoniske prinsippene, den evolusjonære opprinnelsen og struktur-funksjonsforholdene til denne transport-maskinen.
Stakk noe spesielt ord seg ut? Hvis det var åpenbart, er det et godt tegn på intelligens!